腫瘤治療亂象拷問(wèn)合規(guī)邊界
“腫瘤治療黑幕事件”仍在發(fā)酵。針對(duì)衛(wèi)健委初步調(diào)查結(jié)果，在近半月的保持沉默后，北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主治醫(yī)師張煜連續(xù)發(fā)文，稱(chēng)已準(zhǔn)備好足夠多的相關(guān)文獻(xiàn)，請(qǐng)求與國(guó)家衛(wèi)健委專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)公開(kāi)辯論，若他贏，希望相關(guān)部門(mén)更換專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)，并進(jìn)行二次調(diào)查。
而在此之前，張煜在知乎實(shí)名舉報(bào)，腫瘤治療存在有醫(yī)生采用不合理、不合規(guī)的診療方案，致使患者“生存期明顯縮短，花費(fèi)比常規(guī)治療高了10倍以上”,最終人財(cái)兩空。4月27日，國(guó)家衛(wèi)健委召開(kāi)例行新聞發(fā)布會(huì)回應(yīng)調(diào)查進(jìn)展稱(chēng)，經(jīng)專(zhuān)家和同行的評(píng)議，認(rèn)為此前張煜所舉報(bào)醫(yī)生的相關(guān)治療基本符合規(guī)范。
據(jù)此，《經(jīng)濟(jì)參考報(bào)》記者聯(lián)系到張煜醫(yī)生本人，希望了解相關(guān)案例以及實(shí)際國(guó)際治療手段，張醫(yī)生表示會(huì)知無(wú)不言，但需要院方同意。隨后，記者多次電話(huà)聯(lián)系并發(fā)函至北醫(yī)三院，但截至發(fā)稿，記者仍未得到北醫(yī)三院的“批準(zhǔn)”回復(fù)。因此，未能對(duì)張煜醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)一步采訪(fǎng)。
腫瘤治療合規(guī)邊界答案仍待繼續(xù)
張煜在知乎上表示，上述結(jié)論是在為所有醫(yī)療不良行為背書(shū)，后果是未來(lái)中國(guó)腫瘤治療很可能更沒(méi)有規(guī)范化可言，可以在指南、說(shuō)明書(shū)、臨床文獻(xiàn)之外自由使用藥物而不違反原則。
但事實(shí)上，除了張煜醫(yī)生，2020年11月有業(yè)內(nèi)人士發(fā)文，直指抗腫瘤，盲目聯(lián)合最為致命。該人士指出，隨著腫瘤細(xì)胞本身、腫瘤微環(huán)境以及與機(jī)體相互作用的研究不斷進(jìn)步，聯(lián)合方案的選擇也日漸增多：化療+靶向藥、靶向藥+靶向藥、靶向藥+抗血管藥物、靶向聯(lián)合微環(huán)境治療、免疫治療+化療、免疫治療+免疫治療、免疫治療+抗血管藥物等等。截至2020年11月，clinicaltrials.gov上登記的腫瘤聯(lián)合試驗(yàn)共計(jì)超過(guò)5000項(xiàng)，其中，我國(guó)占總數(shù)的近30%.
“合理的聯(lián)合策略能提高臨床獲益、為患者帶來(lái)更好的治療結(jié)果，而不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合不僅會(huì)減弱療效，甚至可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)也浪費(fèi)了時(shí)間和資源。”上述人士表示，這意味著，腫瘤聯(lián)合用藥絕不是簡(jiǎn)單、盲目的藥物疊加，而是需要進(jìn)行嚴(yán)密的分析。在進(jìn)行聯(lián)合用藥試驗(yàn)時(shí)，不僅需要充分考慮藥物本身的作用機(jī)制、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、藥物毒性以及可能產(chǎn)生的拮抗作用等，還要考慮不同年齡段、不同用藥史患者的生理狀況。
例如，單藥多西紫杉醇與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼，都是臨床用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌的治療藥物。二者在臨床單獨(dú)使用時(shí)對(duì)NSCLC療效明顯，能顯著延長(zhǎng)患者生存期、改善癥狀和生活質(zhì)量。然而，兩個(gè)國(guó)際多中心的INTACT1和INTACT2的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果表明，紫杉醇與吉非替尼的聯(lián)合用藥策略不能提高腫瘤患者的近期療效和生存期。
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）監(jiān)事會(huì)監(jiān)事長(zhǎng)馬軍在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)也曾指出，不規(guī)范治療是現(xiàn)在腫瘤治療普遍存在的問(wèn)題。
根據(jù)北方藥學(xué)2019年刊登的《182例化療患者用藥合理性調(diào)查與分析》可知，其根據(jù)泰州某醫(yī)院2015到2017年入院化療患者給藥情況發(fā)現(xiàn)，182例腫瘤患者藥物治療方案中，多采用聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案，不合理給藥情況占37.91%.
《中南藥學(xué)》2020年第8期刊登的《174例肺癌患者抗腫瘤藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)分析》中引用的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)某醫(yī)院2019年收治的174位原發(fā)性肺癌患者病例用藥進(jìn)行藥物使用合理性評(píng)價(jià)，方案不合理占比高達(dá)83.9%,僅有28份病歷中抗腫瘤藥物治療方案合理，占比16.1%.出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)事件（ADR）的發(fā)生率為32.2%,其中化療方案ADR發(fā)生率44.4%,靶向藥物ADR發(fā)生率7.14%.
一位評(píng)論人士表示，癌癥患者很多人接受了不合理治療卻不自知，“絕癥”成了一切失效治療的借口。后續(xù)應(yīng)建立合法合規(guī)、有具體流程的質(zhì)疑途徑，畢竟靠個(gè)人推動(dòng)是有難度的，靠輿論施壓絕非長(zhǎng)久之計(jì)。這次事件發(fā)酵將會(huì)激發(fā)患者的熱情，可能成為規(guī)范診療的一次契機(jī)，又或可能是醫(yī)患關(guān)系的一次危機(jī)。
的確，從醫(yī)學(xué)倫理和專(zhuān)業(yè)角度而言，哪怕是出于善意的自由裁量權(quán)，也應(yīng)有界限或參考依據(jù)，否則難免給了動(dòng)機(jī)不純之人可乘之機(jī)。
超適應(yīng)癥用藥指南亟待建立
事實(shí)上，除了治療手段是否合規(guī)外，此次爭(zhēng)論焦點(diǎn)之一便是用藥是否合理。
“與國(guó)外不同，對(duì)于患者而言，我國(guó)主治醫(yī)生用藥權(quán)限較大。”一位業(yè)內(nèi)人士坦言，雖然我國(guó)院內(nèi)會(huì)診等機(jī)制明確，但各級(jí)別醫(yī)院執(zhí)行差距較大。例如：腫瘤治療判斷是否進(jìn)行手術(shù)等問(wèn)題由外科負(fù)責(zé)，但腫瘤化療，應(yīng)由腫瘤內(nèi)科給予判定。
而此次被舉報(bào)事件中，也存在上述情況。例如，處于輿論漩渦的五藥聯(lián)用化療方案的處方，便是由陸巍醫(yī)生開(kāi)具。但經(jīng)百度百科顯示，陸巍醫(yī)生具體職位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師。
前述人士表示，我國(guó)醫(yī)療資源緊缺，醫(yī)生魚(yú)龍混雜，做到每個(gè)處方、方案都復(fù)核更是不可能。因此，應(yīng)提升專(zhuān)科醫(yī)生入門(mén)門(mén)檻，加強(qiáng)相關(guān)方面監(jiān)管力度，最大化避免不合理用藥。
《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一篇報(bào)道提到，73%的超說(shuō)明書(shū)用藥沒(méi)有科學(xué)依據(jù)；《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究也顯示，超說(shuō)明書(shū)用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)高于說(shuō)明書(shū)用藥。
但不是所有超適應(yīng)癥用藥都存在問(wèn)題。浙江省人民醫(yī)院胃腸外科主任醫(yī)師邵欽樹(shù)曾介紹，胰腺癌的治療中常用的一個(gè)藥物白蛋白紫杉醇，其證據(jù)級(jí)別較高，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)所制定的腫瘤治療指南和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，但其說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的適應(yīng)癥范圍是僅用于乳腺癌治療。
前述人士也表示，對(duì)于超適應(yīng)癥用藥，得做一定區(qū)分，并不是所有超指南和標(biāo)準(zhǔn)用藥就是違規(guī)用藥，指南和標(biāo)準(zhǔn)更新較醫(yī)學(xué)發(fā)展相比速度較慢，且患者個(gè)體差異較大，個(gè)性化用藥不可避免，此外，急救使用某些藥物時(shí)，無(wú)法按規(guī)定走規(guī)范的用藥流程，這些都需有明確區(qū)分，而這就需要加強(qiáng)體制機(jī)制的建立。
“目前對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥有相關(guān)立法的僅有7個(gè)國(guó)家。”該人士表示，美國(guó)、德國(guó)、日本等6國(guó)明確規(guī)定允許超說(shuō)明書(shū)用藥，印度則明確不允許。澳大利亞、中國(guó)、南非則是有政府部門(mén)或?qū)W術(shù)組織發(fā)布了與超說(shuō)明書(shū)用藥相關(guān)的指南或建議。
但需注意的是，美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)（ASHP）對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的責(zé)任進(jìn)行明確，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師需擔(dān)負(fù)患者獲得最佳治療的責(zé)任，當(dāng)涉及超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，藥師須保護(hù)患者權(quán)益，履行藥品信息專(zhuān)家的職責(zé)，積極制定本醫(yī)療機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)政策和操作規(guī)程，制定有效的措施促進(jìn)第三方支付者的知情決策。
其實(shí)我國(guó)部分醫(yī)院已有相關(guān)管理措施，例如浙江省人民醫(yī)院對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的專(zhuān)門(mén)管理流程：醫(yī)院的藥事部和醫(yī)務(wù)部起草了超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度，臨床科室填寫(xiě)超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)表，并附有詢(xún)證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并邀請(qǐng)藥事部的臨床藥師來(lái)評(píng)估證據(jù)級(jí)別，提交藥事委員會(huì)討論。討論通過(guò)后需要在醫(yī)院備案，在臨床實(shí)際使用時(shí)，還要和患者簽署書(shū)面的知情同意書(shū)。如果因患者的病情需要臨時(shí)使用未經(jīng)審批的超說(shuō)明書(shū)用藥，那么主治醫(yī)師需要請(qǐng)臨床藥師及上級(jí)醫(yī)師會(huì)診，再根據(jù)會(huì)診后的統(tǒng)一意見(jiàn)具體實(shí)施。
邵欽樹(shù)建議，為了保障患者的用藥安全，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，希望職能部門(mén)作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，為超說(shuō)明書(shū)用藥提供可靠的詢(xún)證醫(yī)學(xué)依據(jù)，制定超說(shuō)明書(shū)用藥指南，盡快出臺(tái)政府層面的管理原則或者規(guī)范性文件。
細(xì)胞院外治療亂象叢生監(jiān)管待加強(qiáng)
哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)監(jiān)事會(huì)監(jiān)事長(zhǎng)馬軍接受媒體采訪(fǎng)時(shí)曾指出，國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療亂象已經(jīng)到了亟須治理的地步，幾個(gè)人以臨床研究名義就能成立公司，尤其在一些不規(guī)范“醫(yī)院”的“醫(yī)生”,以利益誘騙患者進(jìn)行無(wú)意義的免疫細(xì)胞治療十分普遍。
馬軍表示，細(xì)胞治療主要是干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療。在歐美國(guó)家，細(xì)胞治療按藥物嚴(yán)格管理。同時(shí)，僅限于有條件指定醫(yī)院，比如CAR-T,必須有內(nèi)科ICU才能開(kāi)展，一切臨床研究均需由藥監(jiān)部門(mén)立項(xiàng)才能開(kāi)展，且全部免費(fèi)。我國(guó)方面，除造血干細(xì)胞移植外，藥監(jiān)部門(mén)也從未批準(zhǔn)干細(xì)胞和細(xì)胞免疫治療（CAR-T、CAR-NK）上市應(yīng)用于臨床。
“但實(shí)際上，卻是國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療‘遍地開(kāi)花’”,號(hào)稱(chēng)可以治療一切疾病，近幾年，我國(guó)CAR-T已有近200多家公司在臨床應(yīng)用，干細(xì)胞有近千家公司，從保健、美容到治療都有，中國(guó)這些治療機(jī)構(gòu)占了世界80%還多。
的確，各路資本也蜂擁而至這個(gè)香餑餑。4月26日，上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技有限公司C輪數(shù)億元融資落定，盈科資本領(lǐng)投。
據(jù)媒體報(bào)道，盈科資本生物醫(yī)藥研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，我國(guó)腫瘤細(xì)胞免疫治療的市場(chǎng)需求巨大。以2020年數(shù)據(jù)為基數(shù)，每年新發(fā)腫瘤病例超過(guò)457萬(wàn)例，如果其中10%的病人適用并有條件采用免疫細(xì)胞治療，則會(huì)有45萬(wàn)人的市場(chǎng)容量，按照當(dāng)前CAR-T產(chǎn)品定價(jià)水平測(cè)算，當(dāng)前國(guó)內(nèi)潛在的需求市場(chǎng)已超1000億元。
據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，截止到2020年4月，國(guó)內(nèi)在統(tǒng)計(jì)的80家細(xì)胞免疫治療企業(yè)累計(jì)發(fā)生融資事件95起，總?cè)谫Y額達(dá)73.5億元。其中有56家企業(yè)從事CAR-T研發(fā)，占比75%.
除了細(xì)胞治療外，基因檢測(cè)也類(lèi)似，有人士表示，目前我國(guó)可實(shí)現(xiàn)院內(nèi)基因檢測(cè)的醫(yī)院較少，只能送到院外。“院外上千家基因檢測(cè)公司，大的比較正規(guī)，小的就是皮包公司，整個(gè)公司也就幾個(gè)人，十幾個(gè)人。”
根據(jù)媒體報(bào)道，此次患者做NK免疫治療的上海嘉慷公司，根據(jù)馬榮描述，治療所在場(chǎng)所并不正規(guī)，就像一個(gè)美容院。企查查顯示，上海嘉慷生物工程有限公司成立于2017年8月，注冊(cè)資本1333.33萬(wàn)元。
企查查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)共有關(guān)鍵詞為“細(xì)胞治療”的在業(yè)存續(xù)企業(yè)6920家，2019年和2020年分別注冊(cè)793家和2916家，2020年相關(guān)企業(yè)注冊(cè)量迅速增長(zhǎng)。注冊(cè)資本金不足500萬(wàn)元的企業(yè)占比高達(dá)40.9%,注冊(cè)資本在1000萬(wàn)-3000萬(wàn)元的細(xì)胞治療企業(yè)占21%.“基因檢測(cè)”關(guān)鍵詞的在業(yè)存續(xù)企業(yè)9612家，2019年和2020年分別注冊(cè)1598家和1575家。注冊(cè)資本不足500萬(wàn)元企業(yè)占比為32%.
的確，正因?yàn)樵和庵委熖幱诒O(jiān)管盲區(qū)，紛雜的治療亂象應(yīng)運(yùn)叢生。上述人士表示，院外治療，由于不得公開(kāi)進(jìn)行宣傳，因此嚴(yán)重依賴(lài)醫(yī)生的推薦，很多小公司為了有競(jìng)爭(zhēng)力，會(huì)把返點(diǎn)設(shè)的很高。
上述人士指出，對(duì)于這類(lèi)企業(yè)，我國(guó)普遍缺乏監(jiān)管。檢查結(jié)果準(zhǔn)確度不明、治療療效不明確，費(fèi)用不透明，有效性和安全性更是“碰運(yùn)氣”,但收的卻是患者的真金白銀。對(duì)此，他建議，我國(guó)應(yīng)加大對(duì)相關(guān)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管力度，盡快出臺(tái)院外腫瘤檢測(cè)治療機(jī)構(gòu)監(jiān)管規(guī)范。同時(shí)，警惕這些產(chǎn)業(yè)資本對(duì)公立醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員的滲透和控制。
