Thomas C. Südhof研究了大腦中神經細胞之間是如何互相傳遞信號的，以及鈣離子在這一過程中所起的作用。他識別出一種分子機制（圖中用紫色表示），其可以對進入的鈣離子發(fā)生反應并觸發(fā)囊泡融合，從而解釋了囊泡輸運機制中時間的精確性是如何達成的，以及其所攜帶的信號分子物質是如何能做到受控釋放?！　⌒吕丝萍加?北京時間10月7日消息，據(jù)諾貝爾獎官方網站報道，2013諾貝爾生理學或醫(yī)學獎今日公布，得主為James E. Rothman, Randy W. Schekman & Thomas C. Südhof，得獎原因為他們發(fā)現(xiàn)了細胞內的運輸機制之謎。

　　生物體內每一個細胞都是一個生產和輸出分子的工廠。比如，胰島素在這里被制造出來并釋放進入血液當中，神經傳遞素從一個神經細胞傳導至另一個細胞。這些分子在細胞內都是以“小包”的形式傳遞的，這就是“細胞囊泡”。這三位獲獎科學家發(fā)現(xiàn)了這些“小包”是如何被在正確的時間輸運至正確地點的分子機制。

　　Randy Schekman發(fā)現(xiàn)了一系列與細胞囊泡輸運機制有關的基因；James Rothman發(fā)現(xiàn)了讓這些囊泡得以與其目標相融合的蛋白質機制，從而可以實現(xiàn)對所運“貨物”的傳遞；Thomas Südhof則揭示了信號是如何實現(xiàn)對囊泡的控制，使其得以精確分配其所載“貨物”。

　　在這項發(fā)現(xiàn)過程中，三位科學家：Rothman, Schekman 和Südhof揭示了細胞內輸運體系的精細結構和控制機制。這一系統(tǒng)的失穩(wěn)將導致有害結果，如神經系統(tǒng)疾病，糖尿病或免疫系統(tǒng)紊亂。

　　細胞內物質輸運是如何實現(xiàn)的？

　　正如在一個繁忙的大型港口，你必須要有一套體系來確保你的貨物會在規(guī)定的時間被配送到規(guī)定的位置，細胞也是一樣。細胞內有各種復雜的細胞器，它們面臨的問題是相似的：細胞會產生出各種不同的分子，如荷爾蒙，神經傳遞素，細胞活素以及酶，它們必須被傳遞至細胞內不同的位置上，或者需要被精確地在正確的時間轉運至細胞外部。在這一過程中，時間和地點的正確是最關鍵的。這就要依賴于囊泡的作用，這是一些微小的小泡結構，外部有膜包裹，它們負責在各細胞器之間運輸細胞內部的“貨物”，或是通過與細胞膜的融合從而向細胞外部釋放細胞內產生的物質。這一機制至關重要，如它控制著神經傳遞素的傳遞，后者是激發(fā)生物體神經系統(tǒng)反應的觸發(fā)開關；又或者在新陳代謝方面，它控制著荷爾蒙的分配傳遞。那么這些囊泡結構究竟是如何能確保運輸?shù)臅r間和地點正確性的呢？

　　交通堵塞背后的基因控制機制早在上世紀的1970年代，Randy Schekman便被細胞如何調節(jié)其內部輸運機制深深吸引并投身此項研究，并試圖利用酵母菌作為模型樣本來研究其背后的基因機制。在基因篩選中，他找到一些顯示出輸運機制缺陷的酵母菌細胞，其表現(xiàn)就像是一個缺乏指揮協(xié)調而一片混亂的公共交通系統(tǒng)，其內部囊泡堆積在細胞內的部分區(qū)域。他發(fā)現(xiàn)造成這種囊泡發(fā)生“交通堵塞”的原因是基因層面的，并據(jù)此順藤摸瓜找到了其背后的基因機制。他找到了3組不同的基因對這一細胞運輸機制產生作用，從而改變并大大加深了我們對細胞如何規(guī)范其內部輸運系統(tǒng)的認識。

　　精確對接James Rothman同樣對細胞輸運機制感到好奇。在上世界80~90年代期間，Rothman正開展對哺乳動物細胞囊泡輸運機制的研究，他發(fā)現(xiàn)一種蛋白質可以讓囊泡實現(xiàn)與其目標細胞膜的對接和融合。在融合過程中，囊泡上的蛋白質和細胞膜上的蛋白質相互結合，就像分開的拉鏈相互咬合一樣。這類蛋白質有很多種，并且只有當合適的配對出現(xiàn)時才會發(fā)生融合，這就確保了“貨物”只會被運輸?shù)皆O定的位置上而不會出現(xiàn)錯誤。這一機制不管是在內部細胞器之間的運輸，還是向外的運輸過程中都會起作用。

　　隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Schekman在酵母菌細胞內所發(fā)現(xiàn)的部分基因正是產生Rothman在哺乳動物細胞內發(fā)現(xiàn)的蛋白質的背后機制，這揭示了一項細胞輸運體系內古老的進化起源。至此，這兩位科學家的研究工作描繪了細胞輸運體系的關鍵環(huán)節(jié)。

　　時間就是一切Thomas Südhof對大腦內神經細胞是如何相互之間進行溝通感興趣。這種傳遞信息的物質被稱為神經傳遞素，這種特殊分子正是由囊泡負責運輸至神經細胞的細胞膜上并借助融合機制向外釋放的。這正是Rothman 和Schekman所發(fā)現(xiàn)的機制。然而這些囊泡只有在其所在的神經細胞向其“鄰居”發(fā)送信號之后才會被允許釋放它們運載的“貨物”。這種精確的時機把握究竟是如何實現(xiàn)的？

　　科學家們此前便已經知道鈣離子參與了這一過程，在上世紀90年代，Südhof便開始在神經細胞中尋找對鈣離子敏感的蛋白質。最終他識別出一種分子機制，其會對注入的鈣離子做出反應，并控制鄰近的蛋白質迅速讓囊泡與神經細胞的外部細胞膜相結合。于是“拉鏈”打開了，信號物質被釋放出去。Südhof的發(fā)現(xiàn)解釋了這種細胞傳輸?shù)臅r間精確性是如何實現(xiàn)的，以及囊泡中的物質是如何實現(xiàn)受控地釋放。

　　囊泡輸運機制與疾病過程今年的3位諾獎獲獎科學家發(fā)現(xiàn)了細胞生理學過程中的一項關鍵過程。他們的工作揭示了細胞內部和外部的輸運體系是如何達成時間與位置上的精確性的。在細胞中，不管是酵母菌還是人類，不管高等生物還是低等生物，它們體內的囊泡輸運以及細胞膜融合機制都遵循相同的基本原理。這一體系對于一系列的生理過程而言都至關重要，從大腦信號的傳遞，到荷爾蒙的釋放，再到免疫細胞活素。但當發(fā)生疾病時，細胞內的囊泡輸運機制會出現(xiàn)問題，這當中包括一些神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病。離開這一堪稱完美的控制機制，細胞將陷于混亂。

　　獲獎科學家簡歷：

　　James E. Rothman，1950年出生于美國馬薩諸塞州Haverhill，他于1976年在哈佛大學醫(yī)學院獲得博士學位，隨后在麻省理工學院做博士后研究工作。1978年Rothman前往加州的斯坦福大學，并在那里開始進行針對細胞囊泡的研究工作。Rothman還曾經在普林斯頓大學以及紀念斯隆-凱特林癌癥研究所和哥倫比亞大學工作過。2008年，他開始在耶魯大學任職，目前是耶魯大學細胞生物學系系主任和教授。

　　Randy W. Schekman，1948年生于美國明尼蘇達州St Paul，曾先后在加州大學洛杉磯分校以及斯坦福大學求學，并于1974年獲得博士學位，指導老師為Arthur Kornberg，后者是1959年度諾貝爾獎獲得者。1976年，Schekman前往加州大學伯克利分校任職，目前他仍然是該校分子與細胞生物學系教授。同時Schekman也是霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員。

　　Thomas C. Südhof，1955年生于德國哥廷根。他在哥廷根大學求學并于1982年獲得碩士學位，同年獲得該校神經化學博士學位。1983年他前往美國達拉斯的德州大學西南醫(yī)學研究中心開展博士后研究，其導師是Michael Brown和Joseph Goldstein，他們是1985年度諾貝爾生理學與醫(yī)學獎得主。Südhof在1991年成為霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員，并在2008年開始擔任斯坦福大學分子與細胞生理學教授。(晨風