魏晉時期的河西地區(qū)先后建立了前涼、后涼、南涼、西涼、北涼等封建政權(quán)。前涼張駿時期，曾改敦煌為沙州。公元４００年，李暠據(jù)敦煌稱王，建立西涼國。敦煌有史以來第一次成為國都，以后亡于北涼。前涼、西涼、北涼三政權(quán)先后統(tǒng)治河西地區(qū)時，比較注重謹(jǐn)修內(nèi)政，安民保境，輕徭薄賦，勸課農(nóng)桑，崇尚儒學(xué)，興辦教育，使河西地區(qū)社會安定，經(jīng)濟繁榮，文化昌盛。

　　十六國時期，群雄逐鹿中原，戰(zhàn)火四起，百姓流離失所，處于水深火熱之中，而河西成為相對穩(wěn)定的地區(qū)。中原大批碩學(xué)宿儒和百姓紛紛背井離鄉(xiāng)，逃往河西避難，帶來了先進(jìn)的文化和生產(chǎn)技術(shù)。尤其漢魏傳入的佛教在敦煌空前興盛。飽受戰(zhàn)爭之苦的百姓拜倒在“佛”的腳下，企望解脫苦難，過上幸福、安定的生活。敦煌是佛教東傳的通道和門戶，也是河西地區(qū)的佛教中心，有一大批佛學(xué)高僧在敦煌講經(jīng)說法。河西各地的佛門弟子多來此地研習(xí)佛學(xué)，如有世居敦煌的譯經(jīng)大師竺法護，有前往印度學(xué)習(xí)佛法的敦煌人宋云等。法顯、鳩摩羅什等沸學(xué)大師無論東進(jìn)還是西去都在敦煌留下了他們的足跡。前秦建元二年（公元３６６年〕，樂尊和尚在三危山下的大泉河谷首開石窟供佛，莫高窟從此誕生了。之后，開窟造佛之舉延續(xù)了千百年，創(chuàng)造了聞名于世的敦煌藝術(shù)。

　　北魏滅了北涼，統(tǒng)一了北方，占據(jù)了河西。這個時期，敦煌比較安定，百姓安居樂業(yè)，佛教隨之盛行。北魏在莫高窟開鑿洞窟１３個。

　　隋朝的建立，結(jié)束了西晉以來３００余年的分裂局面，完成了統(tǒng)一中國的大業(yè)。隋文帝收復(fù)河西時，相繼平息了突厥、吐谷渾的侵?jǐn)_，保證了絲綢之路的暢通與繁榮。同時改北周以來的鳴沙縣為敦煌縣。隋文帝平定了南方割據(jù)政權(quán)后，將一批南朝貴族連同其部族遠(yuǎn)徙敦煌充邊，給敦煌帶來了南方的文化和習(xí)俗。這樣，南北漢文化在敦煌融為一體，使敦煌的地方文化更加富有明顯的特色。隋文帝崇信佛教，曾幾次下詔各州建造舍利塔，詔命遠(yuǎn)至敦煌。在最高統(tǒng)治者的提倡下，隋代雖存在了短短的３７年，但在莫高窟開窟竟有７７個，且規(guī)模宏大，壁畫和彩塑技藝精湛，同時并存著南北兩種截然不同的藝術(shù)風(fēng)格。大業(yè)初年，隋煬帝派遣吏部侍郎裴矩到張掖、敦煌一帶了解絲綢之路以及中西通商貿(mào)易情況。大業(yè)五年（公元６０９年），煬帝西巡，在張掖舉辦了西域２７國貿(mào)易交易大會，盛況空前。

　　唐朝初期，在河西設(shè)肅、瓜、沙三州。河西全部歸唐所屬。貞觀十四年（公元６４０年），唐太宗李世民一舉鏟除東西大道上以西突厥為主的障礙，確保了絲路占道的暢通。唐代的敦煌同全國一樣，經(jīng)濟文化高度繁榮，佛教非常興盛。莫高窟開窟數(shù)量多達(dá)１０００余窟，保存到現(xiàn)在的有２３２窟。壁畫和塑像都達(dá)到異常高的藝術(shù)水平，貞觀十九年（公元６４５年），唐玄奘到印度取經(jīng)返回，經(jīng)敦煌回到長安。

　　唐朝興起的時候，我國西南部的吐蕃王朝日益強盛。“安史之亂”以后，唐王朝由鼎盛開始走向衰落，從此一蹶不振。吐蕃乘虛進(jìn)攻河西，攻陷了涼州、甘州、肅州等地。沙州將士百姓堅持了長達(dá)１１年的抵抗，終因彈盡糧絕，以城降蕃。自此，吐蕃統(tǒng)治了全部河西，長達(dá)７０多年。吐蕃也信佛教，莫高窟中唐洞窟中保存了大量吐蕃時期的壁畫藝術(shù)，藏經(jīng)洞內(nèi)保存了大量的吐蕃文經(jīng)卷。１１世紀(jì)初，西北地區(qū)的黨項族開始興起，逐步強大。公元１０２８年取勝甘肅回鶻，繼而攻陷瓜州、沙州，稱霸河西。于１０３８年建立了西夏王朝。當(dāng)時，形成了宋、遼、西夏三足鼎立局面。在西夏統(tǒng)治敦煌的１００多年間，由于重視經(jīng)濟發(fā)展，使敦煌保持著漢代以來“民物富庶，與中原不殊”的水平。西夏統(tǒng)治者崇信佛教，不排斥漢文化，在文化藝術(shù)方面也有大的發(fā)展。至今，莫高窟和榆林窟保存著大量豐富而獨特的西夏佛教藝術(shù)。舉世聞名的“敦煌遺書”即在西夏統(tǒng)治時期（公元１０３６年）封藏于莫高窟第１７窟內(nèi)。